Les voies de la détoxication metabolique

Lorsque nous ingérons des xénobiotiques (ex : médicaments de synthèse), ceux-ci sont pris en charge par divers procédés métaboliques de détoxication naturelle, visant à diminuer leur concentration dans l'organisme. D'autres substances, telles que celles contenues dans les compléments alimentaires, peuvent jouer un rôle d'activateur ou d'inhibiteur de ce mécanisme, impactant de manière significative la disponibilité des substances médicamenteuses. Je vous propose ici de faire un point sur ces processus de détoxication naturelle au niveau digestif.

Détoxication intestinale

Dans le cas des substances ingérées per os, le premier contact avec l’organisme se fait par la voie digestive. La plupart des substances médicamenteuses passent par les diverses phases de digestion enzymatique, puis sont absorbées à l’état moléculaire au niveau de la muqueuse intestinale. Les molécules hydrosolubles de faible poids moléculaire (ex : D-glucose) sont parfois absorbées dès la muqueuse buccale. Celles-ci sont alors plus rapidement véhiculées à leurs sites d’actions. La voie hépatique est alors shuntée.

L’efficacité de l’absorption intestinale dépend de plusieurs facteurs : la qualité de la flore intestinale, l’intégrité des microvillosités intestinales, l’efficacité des systèmes d’absorption intra-membranaires et extra-membranaires (dans et entre les enterocytes). L’absorption intestinale peut aussi être affectée par les processus locaux de détoxication. Ici, deux systèmes antagonistes ont été identifiés : la voie des cytochromes P450 (CYP) et celle des glycoprotéines transmembranaires de type P (P-gp), codées par des gènes de résistance aux médicaments appelés « Multi Drug Resistance (MDR). Le système des P-gp porte aussi le nom de système anti-Porter (figure 1) et fait partie de la super famille des transporteurs ABC (ATP-Binding Cassette) (Liska, 1998)

Figure 1 : Système Anti-Porter / CYP 3A4 au niveau de l’intestin (Liska, 1998)

Le système anti-Porter est une pompe qui extrait les xénobiotiques à l’extérieur de la cellule, vers la lumière intestinale, afin de diminuer leur concentration intra-cellulaire. Cette activité est co-régulée avec les cytochromes P450 intestinales (ex : CYP3A4) qui, elles, favorisent le passage des xénobiotiques dans le sang, qui les amènera au foie par le bais de la veine porte (Liska, 1998).

Détoxication hépatique

Les substances liposolubles parvenant au foie subissent une détoxication en plusieurs phases présentées dans la figure 2.

Figure 2 : Schéma de la détoxication hépatique (Liska, 1998)

Phase 1 : Fonctionnalisation

Les CYP “fonctionnalisent” les substances apolaires en les hydroxylant (ajout OH) pour les rendre polaires. Ces enzymes oxydases comprennent un site actif composé d’un hème de soufre (cystéine) et de fer qui attire l’oxygène. L’expression adéquate des enzymes de la phase 1 est nécessaire à une détoxication efficace. Les CYP sont soumises à un polymorphisme génétique ; elles varient en fonction de l’âge, du genre, de l’alimentation, du mode de vie, de l’environnement (épigénétique) et d’éventuelles maladies. Ces facteurs engendrent des facultés de détoxication différentes d’un individu à l’autre (Liska, 1998).

Des gènes MDR ont été identifiés au niveau d’autres organes, en particulier le foie, suggérant l’existence d’un système anti-Porter au niveau de cet organe. Il existerait donc potentiellement une 3ème phase de détoxication au niveau du foie (Liska, 1998).

Composées intermédiaires

Les substances hydroxylées devenues polaires sont des composés toxiques qui, s’ils ne sont pas pris en charges par la phase 2, favorisent la production de radicaux libres, pourvoyeurs de stress oxydatif (Liska, 1998).

Phase 2 : Conjugaison

Cette phase permet la transformation des composés intermédiaires activés (-OH) en composés hydrosolubles excrétables via l’urine ou la bile. Ces réactions sont de plusieurs types et fonctionnent à l’aide de cofacteurs fournis par l’alimentation (ex : Soufre, vit B9, vit B12).

Elimination

L’élimination des composés conjugués polaires se fait via les urines ou la bile (puis les selles).

Modulations enzymatiques et conséquences

L’inhibition de l’activité des CYP entraîne une accumulation de toxines dans l’organisme et la manifestation de symptômes de toxicité (Itkonen,2019). La sur-stimulation des CYP entraîne quant à elle une augmentation de la quantité d’intermédiaires réactifs (Liska, 1998).

L’inhibition ou la sous-activation des réactions de la phase 2 entraîne l’accumulation dans l’organisme des composés intermédiaires réactifs. L’inhibition peut se produire de diverses manières, et notamment par diminution de cofacteurs indispensables à une enzyme de phase 1 (ex : Fer) ou 2 (vit B9.12), ou encore par compétition de substrat au niveau d’une enzyme du mécanisme de détoxication (Liska,1998).

Perspectives

Les mécanismes d'activation et d'inhibition de la détoxication naturelle sont de mieux en mieux documentés. Ils constituent une base de données précieuse pour la formulation et la posologie des compléments alimentaires d'aujourd'hui et de demain.

Rédigé par Leslie Colin, Université de Bordeaux, collège des Sciences et Technologies, 2019.

Références :

DeAnn J. Liska, The Detoxification Enzyme Systems, Alternative Medicine Review; Volume 3; Number 3; 1998.

M.K. Itkonen, A. Tornio, M. Neuvonen, P.J.Neuvonen, M.Niemi, J.T. Backman, Clopidogrel and Gemfibrozil Strongly Inhibit the CYP2C8-Dependent Formation of 3-Hydroxydesloratadine and Increase Desloratadine Exposure In Humans. Drug Metabolism and Disposition : the Biological Fate of Chemicals; 01/10/ 2019, 47(4):377-385.